La greffe des cellules souches : Va-t-on vers l'autoréparation chez l'homme malade '

Les cellules souches humaines, les embryons surnuméraires, le clonage thérapeutique, la thérapie cellulaire, thérapie génique' les perspectives semblent immenses et les champs d'application concernant la santé de l'homme sont gigantesques. Les exemples se multiplient et se concrétisent. En effet, nos connaissances sur les cellules souches se sont considérablement enrichies au cours de ces dernières années et parfois de manière inattendue. On sait depuis longtemps que des cellules souches assurent le renouvellement permanent des cellules du sang, de l'intestin ou de la peau, mais la pléiade de cellules souches et de progéniteurs identifiée dans le c'ur, le rein, le cerveau et le muscle est une surprise. Ces cellules participeraient à la réparation des tissus endommagés par les maladies, un rôle thérapeutique à venir dans les maladies actuellement sans solution.Quel gain médical peut-on en attendre, quels choix et quelles limites scientifiques et éthiques ' Ce sont ces vastes questions qui mobilisent la communauté scientifique et dérangent peut-être la communauté politique. Crainte de dérives ' Quel encadrement juridique ' Cadrer le contexte de l'économie de la santé ' Une partie de l'aspect scientifique concernant le potentiel des cellules souches est abordée dans la présente contribution.Les sources des cellules souchesLe potentiel thérapeutique des cellules souches est à la base d'une nouvelle spécialité médicale : la médecine réparatrice. Faire un bilan exhaustif dans le domaine des cellules souches qui est en constante évolution et sujet à controverses est une tâche ardue, mais quelques concepts commencent à être bien documentés. Des études récentes ont montré que la moelle osseuse contenait en plus de cellules souches hématopoïétiques d'autres cellules souches caractérisées par une grande capacité d'autorenouvellement et de différenciation (au moins in vitro). En parallèle, des cellules souches peuvent être isolées à partir d'une origine embryonnaire ou f'tale (foie, placenta, villosités chorioniques) ou sanguine (sang de cordon, sang périphérique). Elles n'ont pas toutes les mêmes propriétés, néanmoins, elles montrent dans différents modèles d'animaux des propriétés thérapeutiques intéressantes.La thérapie cellulaireLa cellule souche est définie par trois propriétés : sa capacité à se différencier (donner une variété) en un ou plusieurs tissus, sa capacité à proliférer (se multiplier) et enfin sa capacité à assurer l'homéostasie (maintien de l'intégrité en termes de nombre de cellules fonctionnelles) d'un tissu durant toute la vie d'un individu. De ces caractéristiques principales résultent des applications prometteuses. En effet, la transplantation des cellules souches est généralement utilisée pour traiter les hémopathies malignes (maladies du sang, par exemple la leucémie), des maladies héréditaires (déficits immunitaires ou « bébés bulles », erreurs innées du métabolisme, thalassémies, anémies non régénératives'), l'ostéogenèse imparfaite (fragilité osseuse liée à un défaut congénital du développement de l'os, par exemple la maladie des « os de verre »).Dans l'ischémie (diminution de la circulation artérielle dans un organe) chronique des membres inférieurs, la greffe de cellules souches se traduit par une revascularisation par néoangiogénese (formation de nouveaux vaisseaux) rétablissant ainsi l'irrigation sanguine de l'organe). On peut ainsi prévoir dans un futur proche des retombées bénéfiques dans le traitement de l'infarctus du myocarde. A titre expérimental, une équipe israélienne a réussi, grâce à une greffe de cellules souches chez un patient ayant développé un infarctus du myocarde avec perte partielle de substance myocardique (muscle cardiaque), une régénération et reconstruction du muscle cardiaque détérioré.Aussi, des rats de laboratoire, chez lesquels on a induit expérimentalement une paralysie au niveau des pattes, ont recouvré la fonction locomotrice après une greffe de cellules souches. Cette possibilité ouvre d'énormes perspectives de traitement chez les accidentés ayant une section du trajet des nerfs au niveau de la colonne vertébrale. Dans le cas des déficits immunitaires combinés sévères (absence totale d'immunité d'origine héréditaire comme c'est le cas des « bébés bulles » ou enfants isolés dans une enceinte stérile et exempte de germes en attendant la greffe), la transplantation de cellules souches obtenues à partir du foie f'tal constitue une bonne indication. En effet, en dehors du foie f'tal de moins de quinze semaines après la fécondation, les autres sources de cellules souches contiennent de façon naturelle des lymphocytes T (cellules immunitaires impliquées dans les défenses anti infectieuses et dans les rejets des greffes non compatibles).Ainsi, la greffe de cellules souches du foie f'tal, provenant d'un donneur ne dépassant pas treize semaines d'âge, n'apporte pas de lymphocytes T et peut être pratiquée en absence de toute compatibilité tissulaire (histocompatibilité) entre le donneur et le receveur de la greffe qui est bien tolérée. Depuis le début, nous avons greffé 63 malades (déficits immunitaires graves, thalassémies et erreurs innées du métabolisme) par greffe de cellules souches du foie f'tal et deux tiers des patients sont vivants. Les deux causes principales d'échec ont été représentées par une prise insuffisante de la greffe (nombre insuffisant de cellules souches prélevées chez le donneur) chez certains malades et la présence d'une infection grave avant la greffe.Thérapie cellulaire par greffe in UtéroLa cause de certains de ces échecs ont été la raison pour laquelle nous avons développé la greffe de cellules souches à un stade encore plus précoce chez le f'tus humain in utéro (dans l'utérus maternel) lorsqu'il est atteint de certaines maladies génétiques. Cette greffe in utéro permet au f'tus malade de bénéficier de la tolérance immunologique (liée à l'immaturité immunitaire du receveur) et de la protection contre les infections (protection par l'utérus maternel). La greffe de cellules souches in utéro présente de nombreux avantages, notamment l'induction d'une tolérance immunologique et la prévention de diverses complications liées à la maladie initiale. L'isolement du jeune malade dans l'utérus maternel est un atout supplémentaire et les facteurs de croissance ou de différenciation fournis par le receveur f'tal favorisent le développement des cellules greffées.Les résultats actuels sont satisfaisants dans certains déficits immunitaires mais encore insuffisants dans les hémoglobinopathies (thalassémie) et les erreurs innées du métabolisme (maladie de Niemann-Pick). Des travaux expérimentaux complémentaires sont nécessaires pour amplifier le bénéfice du traitement appliqué chez des f'tus n'ayant pas de déficit immunitaire. A l'avenir, la thérapie génique (voir le chapitre « la thérapie génique ») in utéro apportera une solution thérapeutique nouvelle et importante chez certains malades.La thérapie géniqueDe plus, les progrès réalisés dans la manipulation ex-vivo des cellules souches (les cellules sorties de l'organisme, manipulées et ensuite réintroduites) ont permis le transfert de gènes permettant de corriger des maladies héréditaires du système immunitaire, létales à courte échéance et beaucoup d'autres maladies graves (mucoviscidose, sida, mélanome malin, maladies musculaires, neurologiques, épithéliales')ainsi que l'induction de la tolérance aux greffes.Pour l'instant, le nombre de maladies héréditaires ayant pu bénéficier d'essais de thérapie génique est limité. Il importe que le transfert du gène normal s'applique aux cellules souches qui peuvent se renouveler spontanément tout au long de la vie. Ainsi, par exemple, actuellement le rendement et l'efficacité du transfert génique sur les cellules souches médullaires (de la moelle osseuse) humaines est encore modeste pour corriger la plupart des maladies concernées.Par contre, nous avons pu observer, expérimentalement, une efficacité très largement supérieure du transfert de gène sur les cellules souches du foie f'tal, dont les propriétés sont à cet égard plus favorables que celles des cellules souches médullaires. Quant aux cellules souches du sang de cordon, elles offrent un niveau de rendement intermédiaire entre les cellules du foie f'tal et celles de la moelle osseuse. Des résultats plus importants ont été obtenus sur des lymphocytes T (cellules immunitaires) en cours de multiplication, mais alors le bénéfice obtenu ne dure pas plus que quelques mois ou quelques années. Il s'agit là de perspectives nécessitant au préalable de nombreuses expériences chez l'animal, une profonde réflexion éthique et une mise au point des dispositions réglementaires.Dans tous les cas, une attention particulière doit être apportée aux cellules germinales (cellules sexuelles) du receveur afin qu'aucun transfert de gènes ne se développe à ce niveau et que le traitement reste réservé aux cellules somatiques (les autres cellules de l'organisme en dehors des cellules sexuelles). Les cellules souches embryonnaires, f'tales ou adultes, font l'objet d'études extensives mondiales, aussi bien dans des laboratoires de recherche publiques que privés. La possibilité de les cultiver et de les modifier génétiquement pourrait permettre à terme de remplacer les traditionnelles greffes d'organes, toujours associées à des problèmes de compatibilité ou par des autogreffes de cellules souches manipulées. Alors que seul le domaine de l'hématopoïèse (production des cellules sanguines) semblait jusqu'à présent pouvoir bénéficier de ces études, tous les domaines de la médecine pourraient être concernés.A côté des essais thérapeutiques, ces cellules présentent des propriétés parfois inattendues qui ouvrent un vaste champ d'exploration et bouleversent les conceptions de la biologie du développement. En tout cas, nul ne doute aujourd'hui que la thérapie cellulaire, notamment via les cellules souches, représentera une part essentielle de la médecine de demain.Pr. K. S. : Directeur de recherche, service d'immunologie des transplantations et des déficits immunitaires, CHU de Lyon - Adjoint délégué aux hôpitaux auprès du maire de Lyon, France